Vào năm 2021, một loại virus ký sinh được gọi là "Gastrea" đã lây nhiễm sang con người và biến họ thành quái vật. Những gì còn lại của nhân loại hiện đang sống trong các bức tường Monolith, những bức tường được làm bằng Varanium, vật liệu duy nhất có thể làm tổn thương Gastrea.
Để chống lại mối đe dọa mà Gastrea gây ra, "Những đứa trẻ bị nguyền rủa" - những đứa trẻ trong giới có cơ thể chứa một lượng vi-rút mang lại khả năng siêu phàm cho chúng — được Bộ An ninh Dân sự Tendo chính thức gọi là Người khởi xướng, được giao cho các đối tác gọi là Người quảng bá, những người làm việc để hướng dẫn và bảo vệ những Người khởi xướng trẻ. Hai đội này được cử đi làm nhiệm vụ chiến đấu với những con quái vật được tạo ra bởi virus Gastrea và ngăn chặn chúng.
Black Bullet xoay quanh đội của Enju Aihara, một Initiator và Satomi Rentaro, một Promoter, khi họ thực hiện các nhiệm vụ để chống lại mối đe dọa ngày càng tăng của Gastrea ở quê hương Tokyo của họ.