Vào đầu những năm 1930 ở Chicago, chuyến tàu xuyên lục địa Flying Pussyfoot đang bắt đầu chuyến hành trình huyền thoại sẽ để lại dấu máu trên khắp đất nước. Cùng lúc đó tại New York, nhà khoa học đầy tham vọng Szilard và người phụ tá bất đắc dĩ Ennis đang tìm kiếm những lọ thuốc trường sinh bất tử bị mất tích. Thêm vào đó, một cuộc chiến giữa các nhóm mafia ngày càng trở nên tồi tệ. Trên tàu Advena Avis, vào năm 1711, các nhà giả kim thuật sắp tìm hiểu cái giá của sự bất tử.
Dựa trên cuốn tiểu thuyết cùng tên từng đoạt giải thưởng, Baccano! theo sau một số sự kiện ban đầu có vẻ không liên quan, cả về thời gian và địa điểm, nhưng là một phần của câu chuyện lớn hơn nhiều — một về thuật giả kim, sự sống còn và sự bất tử. Hợp nhất những sự kiện này lại với nhau là những tên trộm tốt bụng, Isaac và Miria, kết nối nhiều người khác nhau, tất cả đều có tham vọng và chương trình nghị sự tiềm ẩn của riêng họ, đồng thời tạo ra mối liên kết và hậu quả suốt đời cho tất cả những người có liên quan.