Kẻ thách thức đã trở thành nhà vô địch là Ippo Makunouchi hiện đang đeo đai vô địch hạng lông của Nhật Bản.
Một thời gian đã trôi qua kể từ chiến thắng của Ippo, và anh ấy đã tìm thấy những người bạn và huấn luyện viên của mình luôn ủng hộ; người yêu của anh ấy, Kumi Mashiba, dường như cũng thích dành thời gian với anh ấy. Mọi thứ đang có vẻ sáng sủa cho nhà vô địch mới, nhưng cũng giống như anh ấy đã từng đặt mục tiêu trở thành người giỏi nhất, kẻ thách thức đầu tiên của anh ấy đặt ra một mối đe dọa đáng sợ.
Kazuki Sanada làm bác sĩ cùng bệnh viện với Kumi và chiến đấu chiến lược. Được biết đến với việc tích hợp kiến thức về cơ thể con người vào các trận chiến của mình, Sanada là một đối thủ đáng sợ - tuy nhiên, đáng sợ hơn khả năng thể chất của mình, anh ta đã nhận được sự ủng hộ của các y tá. Mặc dù là nhà vô địch, Ippo cảm thấy áp lực khi phải đối mặt với thử thách khó khăn, giữ đai và giành lấy người con gái mình yêu.