Do khả năng bất thường trong việc nhìn thấy những sinh vật kỳ lạ được gọi là yêu quái, Takashi Natsume chưa bao giờ hòa nhập được. Đi khắp nơi từ nhà nuôi dưỡng này đến nhà nuôi dưỡng khác, anh bị cô lập và cô đơn. Theo thời gian, anh ấy đã chấp nhận rằng không ai có thể tin mình và sống khép kín với những người chăm sóc và bạn học hiện tại của mình.
Khi Natsume vô tình phá vỡ một rào cản vô hình, anh ta đã giải thoát cho Madara - một linh hồn dũng mãnh dưới hình dạng một con mèo may mắn. Madara nhận thấy rằng Natsume có nét giống với người bà quá cố của mình là Reiko Natsume, một cô gái bị ruồng bỏ đã trở nên nổi tiếng khắp thế giới yêu quái vì đã tạo ra Cuốn sách của những người bạn. Nó hiện thuộc quyền sở hữu của Natsume, cùng với sức mạnh của nó để gọi tên yêu quái mà Reiko đã đánh bại.
Không quan tâm đến sức mạnh của nó, Natsume quyết định giữ cuốn sách vì ký ức của bà mình và để bảo vệ nó khỏi những âm mưu của yêu quái. Do đó, anh ấy đã thỏa thuận với Madara: anh ấy sẽ giao cuốn sách cho anh ấy khi hết thời gian, và đến lượt mình, Madara sẽ đóng vai trò là vệ sĩ không chính thức của Natsume, biệt danh là Nyanko-sensei. Với mục tiêu mới tìm thấy của mình là giải phóng những Reiko đã phong ấn, mối quan hệ của Natsume với cả yêu quái và con người dần dần bắt đầu được cải thiện.