Megalo Box là một hình thức quyền anh tiên tiến mà các đối thủ đeo khung kim loại gọi là Gear. Khi giải đấu Megalonia đầu tiên diễn ra, Joe "Gearless" đã trở thành nhà vô địch của nó và được mọi người biết đến như một võ sĩ huyền thoại. Tuy nhiên, ngay sau đó, anh ta đã thua một trận giao hữu trước nhà vô địch thứ hai và biến mất khỏi tầm mắt của công chúng.
Bảy năm sau, Joe bây giờ có tên là "Nomad" và giữ một phong độ thấp, thỉnh thoảng chiến đấu trong một vài trận đấu ngầm để kiếm sống. Anh ta bị ám ảnh bởi ảo giác và dựa vào một bộ thuốc giảm đau để làm tê liệt tâm trí.
Trong một trận đấu, Joe thắng một đối thủ, Chief, người cố tình thua để kiếm thêm tiền từ những người đánh bạc. Sau đó, Joe phát hiện ra rằng Chief đến từ một cộng đồng người nhập cư có tên là Casa. Chief đang dần cố gắng kiếm đủ tiền để mua mảnh đất nơi họ sống bất hợp pháp. Lúc đầu, Joe ngần ngại tham gia, nhưng cuối cùng quyết định giúp Casa một tay.