Thế giới của Yozakura Quartet thực ra không phải là một, mà là hai thế giới: một của con người, và một của yêu quái. Mặc dù xuất hiện chủ yếu là con người, yêu quái có thể có những đặc điểm cơ thể giống như động vật, cùng với một số khả năng đặc biệt. Thông thường yêu quái bị giới hạn trong thế giới của chúng, nhưng một số đã tìm được đường vào thế giới của loài người. Là biểu tượng của hòa bình, và là cầu nối giữa hai vương quốc, một thành phố được xây dựng trong hàng rào bảo vệ của bảy cây ma thuật, hay còn được gọi là Bảy Cột. Thành phố Sakurashin này là quê hương của cả con người và yêu quái, hòa bình giữa họ được duy trì bởi Văn phòng Tư vấn Cuộc sống Hizumi.
Giám đốc của văn phòng này là Akina Hiizumi, một thiếu niên có khả năng gia truyền để thực hiện "điều chỉnh", có thể đưa yêu quái có hại trở lại thế giới của họ vĩnh viễn. Anh ta được hỗ trợ bởi một nhóm các cô gái, bao gồm thị trưởng yêu quái 16 tuổi của thị trấn, Hime Yarizakura, phát thanh viên và nhà ngoại cảm thường trú của thị trấn, Ao Nanami và Kotoha Isone, một nửa yêu quái có thể triệu hồi đồ vật chỉ bằng cách nói tên của đồ vật.
Khi những cư dân mới đến và những sự kiện bí ẩn bắt đầu xảy ra, bộ tứ bảo vệ này và những người bạn thân nhất của họ phải tiếp tục bảo vệ thành phố Sakurashin, và duy trì sự cân bằng hòa bình mong manh giữa con người và yêu quái.