Như với cả sê-ri Thế hệ nâng cao và Kim cương & Ngọc trai trước đó, Lời chúc tốt đẹp nhất! sê-ri bắt đầu chỉ với Satoshi, đi đến vùng Isshu, nằm cách xa Kanto, Johto, Houen và Sinnoh, cùng với Pikachu của anh ấy. Sau khi gặp huấn luyện viên mới và đối thủ Shooty và Giáo sư Araragi của khu vực, anh ấy có được những người bạn đồng hành trong Iris, một cô gái đến từ một thị trấn nổi tiếng với Pokémon Rồng, và Dent, Người sành chơi Pokémon và chuyên gia về Pokémon Cỏ của ba Thành phố Sanyou Lãnh đạo phòng tập thể dục.